MMPs/métalloprotéinases
Les métalloprotéinases (MMPs) sont des enzymes protéolytiques sécrétées ou membranaires qui régulent un grand nombre de processus biologiques par clivage de diverses protéines circulantes, membranaires ou extracellulaires. Elles interviennent notamment dans le remodelage tissulaire lors de la cicatrisation , la signalisation inter‐cellulaire, l’inflammation et l’angiogénèse (pour revue voir : Egeblad and Werb, 2002 ; Kerkela and Saarialho‐Kere, 2003 ; Sternlicht and Werb, 2001).
Les MMPs appartiennent à la superfamille des « metzincines » qui est caractérisée par la présence d’un motif très conservé de fixation du zinc au niveau du site catalytique. La famille des MMPs comprend 22 membres qui peuvent être divisés en 6 sous‐groupes : (1) les collagénases ; (2) les gélatinases ; (3) les stromélysines ; (4) les matrilysines ; (5) les MMPs associées à la membrane (membrane‐type, MT‐MMP) et (6) les autres MMPs. A elles toutes, les MMPs peuvent dégrader tous les composants de la MEC ;
Les membres de la famille des MMPs diffèrent d’un point de vue structurel, ce qui explique la capacité de chacune des enzymes à dégrader un certain type de substrats.
D’un point de vue structurel, les MMPs peuvent être divisées en huit groupes : les cinq premiers groupes rassemblent les MMPs sécrétées, les trois derniers correspondent aux MMPs transmembranaires (MTMMPs et CA‐MMP). La séquence « Pré » dirige les MMPs vers le réticulum endoplasmique au cours de la traduction. Le propeptide (Pro), qui contient un groupement thiol (SH) capable d’interagir avec le zinc, maintient les MMPs sous une forme inactive (zymogène). Le domaine catalytique contient un site de liaison au zinc (Zn). Le domaine hémopexine est connecté au domaine catalytique par une charnière polypeptidique (H). Il joue un rôle dans les interactions de l’enzyme avec les inhibiteurs des MMPs (TIMPs ), les molécules membranaires et les substrats protéiques. La première et la dernière répétition du domaine hémopexine sont reliées par un pont disulfure (S‐S). Les MMPs de type gélatinase possèdent des domaines ressemblant aux répétitions liant le collagène décrites sur la fibronectine (Fi). Le motif Fu permet la reconnaissance et l’activation de certaines MMPs sécrétées par les protéases de type furine. Les MT‐MMPs possèdent (1) un domaine transmembranaire (TM) et une courte région cytoplasmique (Cy) ou (2) un domaine d’ancrage au glycosylphosphatidylinositol (GPI). La MMP‐23 possède un signal d’ancrage N‐terminal (SA) qui la dirige vers la membrane cellulaire, ainsi qu’un domaine riche en cystéines (CA) et un domaine de type immunoglobuline (Ig).
Toutes les MMPs possèdent un signal peptidique N‐terminal (ou domaine « pré ») qui dirige la sécrétion de ces enzymes dans le réticulum endoplasmique (où le domaine « pré » est clivé) puis hors de la cellule. Ainsi, la plupart des MMPs sont constitutivement sécrétées après leur synthèse, sauf les MT‐MMPs qui possèdent un domaine transmembranaire et sont exprimées à la surface de la cellule. Le domaine « pré » est suivi d’un domaine « pro » qui maintient l’enzyme dans un état latent jusqu’à son clivage et l’activation conséquente de l’enzyme. Après le domaine « pro » se trouve le site catalytique de l’enzyme qui contient le domaine de liaison au zinc. A l’exception des MMP7, 26 et 23, toutes les MMPs possèdent un domaine homologue à l’hémopéxine connecté au site catalytique par une liaison peptidique. Ce domaine modifie l’affinité de l’enzyme pour certains substrats, influe sur son activité protéolytique et régule également la liaison des TIMPs (Tissue Inhibitors of MetalloProteinases), les inhibiteurs extracellulaires des MMPs.
Comme d’autres enzymes protéolytiques, les MMPs sont tout d’abord synthétisées et sécrétées comme des proenzymes (ou zymogènes). Leur activation extracellulaire est initiée par des MMPs préalablement activées ou par des protéases à spécificité sérine qui clivent le lien peptidique retenant le domaine « pro ».
Une dégradation contrôlée et coordonnée des composants de la MEC est nécessaire à la régulation de nombreux processus biologiques et l’activité des MMPs est donc contrôlée finement par leurs inhibiteurs, les TIMPs.
Bibliographie
Egeblad, M., and Z. Werb. 2002. New functions for the matrix metalloproteinases in cancer progression. Nat Rev Cancer. 2:161‐74.
Kerkela, E., and U. Saarialho‐Kere. 2003. Matrix metalloproteinases in tumor progression : focus on basal and squamous cell skin cancer. Exp Dermatol. 12:109‐25.
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