Biologie de la peau

Le vieillissement cutané

Le vieillissement intrinsèque ou vieillissement chronologique
mardi 31 juillet 2012 par Michel Démarchez

Le vieillissement   de la peau est un processus physiologique normal génétiquement programmé mais qui peut s’accélérer à la suite de la combinaison de tous les événements biologiques qui surviennent au cours de la vie. Il est donc très dépendant de nos comportements et nous ne sommes pas tous égaux face au vieillissement de la peau.

Le vieillissement de la peau résulte de deux processus biologiques différents qui peuvent être concomitants : le vieillissement intrinsèque lié au passage du temps et le vieillissement extrinsèque influencé par des facteurs environnementaux, les plus connus étant l’exposition aux UV  , la pollution atmosphérique, la consommation de tabac, l’abus d’alcool, et la malnutrition.

Le vieillissement intrinsèque   ou vieillissement chronologique est un processus lent dépendant du temps et du bagage génétique de chacun qui aboutit à des changements dans la structure et la fonction de la peau.

Les causes majeures du vieillissement intrinsèque sont :

Ainsi, chez la femme, le vieillissement chronologique s’accélère à la ménopause en raison de la carence en œstrogènes  .

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 1. Caractéristiques morphologiques de la peau intrinsèquement âgée

Les caractéristiques de la peau intrinsèquement âgée sont :

-* La peau est plus sèche et plus rugueuse en raison de changements au niveau de la couche cornée   : l’adhésion des cornéocytes et l’hydratation de la couche cornée sont diminuées. Par contre, l’épaisseur de la couche cornée reste inchangée.

-* L’épaisseur de la peau est diminuée en raison d’une atrophie du derme   et de l’épiderme   ; le renouvellement des kératinocytes   est ralenti, leur alignement est moins régulier et ils montrent des formes, des tailles et une coloration moins homogènes. La jonction dermo-épidermique   est aplatie avec disparition des crêtes épidermiques, dédoublement de la lamina densa et ancrage au complexe fibrillaire dermique. Ces changements sont à l’origine du ralentissement de la cicatrisation   de la peau agée et de la formation de décollements et de bulles suite à des traumatismes.

-* L’activité et le nombre des mélanocytes   (10 à 20% par décennie à partir de 30 ans) diminuent, ce qui diminue la capacité à bronzer et donc à absorber le rayonnement UV  , augmentant ainsi le risque des cancers cutanés.

-* Le nombre de cellules de Langerhans   et de mastocytes   est également réduit, ce qui a pour conséquence des réponses immunitaires cutanées moins efficaces.

-* Le nombre de fibroblastes   diminue avec l’âge. Les fibres de collagène   du derme sont moins nombreuses, plus épaisses, plus grossières et leur organisation est moins régulière que dans un derme jeune. Le rapport collagène de type III sur collagène de type I est augmenté. Le nombre de fibres élastiques   du derme papillaire est diminué et les fibres élastiques du derme réticulaire sont altérées. Ces modifications au niveau du derme provoquent une augmentation de la laxité de la peau et l’apparition progressive de ridules et de fines rides.

-* Le réseau vasculaire cutané   de la peau âgée est moins riche avec, en particulier la disparition progressive des anses capillaires concomitamment à l’aplatissement de la jonction dermo-épidermique et la disparition des papilles dermiques. La peau est donc plus pâle, régule moins bien la température (risque d’hypothermie  ). Le réseau lymphatique est également moins important et il ya donc une moins bonne clairance des corps étrangers et une moins bonne régulation de la pression du liquide interstitiel cutané. L’épaisseur de la paroi des vaisseaux est plus faible, ce qui a pour conséquence une fragilité capillaire marquée par la survenue, au moindre traumatisme, d’ecchymoses et de plaies qui cicatrisent très lentement. Cette fragilité est particulièrement marquée au dos des mains et sur les avant-bras.

-* Le nombre et l’activité des glandes sébacées et sudorales sont plus faibles entrainant une réduction du film hydrolipidique à la surface de l’épiderme, ce qui contribue à une sécheresse cutanée souvent génératrice de prurit mais également à la diminution de l’odeur corporelle.

-* La densité des follicules pileux est moindre ; les cheveux et les poils blanchissent et des poils disgracieux apparaissent.

-* Les ongles ont une croissance ralentie, sont moins épais, ont une lunule plus petite, prennent une coloration jaune ou grise et présentent un aspect terne ou opaque avec des stries longitudinales fréquentes. Ils sont donc plus fragiles et se régénèrent plus lentement.

-* La sensibilité de la peau est réduite en raison de la diminution du nombre de corpuscules Meissner et de Pacini.

-* Le tissu adipeux   est aminci au niveau du visage, de la face dorsale des mains, du tibia et de la plante des pieds mais il est épaissi au niveau de l’abdomen chez l’homme et des cuisses chez la femme.

Pour illustrations cliniques voir : #J. Fontaine, 2011.

 2. Vieillissement   intrinsèque et stress oxydant  

L’oxygène est au centre d’un paradoxe car d’une part, il est un élément essentiel pour la vie et, d’autre part, il génère des composés, les espèces réactives de l’oxygène   (en anglais : ROS= Reactive Oxygen Species), également dénommées dérivés réactifs de l’oxygène (DROs), qui participent à des réactions d’oxydation physiologiquement indispensables mais qui peuvent, dans certaines conditions, être également nuisibles car elles peuvent altérer les tissus, contribuer à leur sénescence et au développement de maladies telles que le diabète, la maladie d’Alzheimer, les rhumatismes, ou les maladies cardiovasculaires. Pour prévenir les effets délétères dus à ces composés, les organismes vivants ont développé un système antioxydant de défense très sophistiqué (enzymes et molécules anti-oxydantes, enzymes de réparation de l’ADN, protéases, protéinases, phospholipases et acyltransférases) qui, dans certaines conditions extrêmes, peut se trouver débordé (Barouki, 2006)

L’équilibre entre les effets physiologiques indispensables et les dommages induits par les DROs est donc particulièrement fragile. On parle de stress oxydant ou stress oxydatif lorsque se produit un déséquilibre en faveur d’un excès de molécules pro-oxydantes avec des effets délétères sur l’organisme par rapport à l’activité des systèmes de défense anti-oxydante.

C’est Denham Harman qui formula, voila plus de 50 ans, l’hypothèse que les dérivés réactifs de l’oxygène (DROs) pourraient jouer un rôle majeur dans le vieillissement de notre organisme. Les changements observés lors du vieillissement intrinsèque   seraient ainsi en partie dus à la formation continue de (DROs), qui résultent du fonctionnement normal de notre organisme et découlent de plusieurs sources, notamment des réactions d’oxydoréductions enzymatiques le long de la chaîne de transfert des électrons (=phosphorylation oxydative), au sein des mitochondries responsables de la production de l’énergie indispensable au travail cellulaire. Cette production de DROs par les mitochondries est un processus physiologique continu qui compte tenu de l’activité intense et constante de ces organites, représente la source majeure de DROs au sein des organismes vivants.

La production de ces espèces pro-oxydantes est normale pour tous les organismes vivant en aérobie et joue un rôle physiologique important :

  • dans le phénomène d’apoptose, en entraînant la mort de cellules évoluant vers un état cancéreux
  • dans l’activation des facteurs de transcription, eux-mêmes responsables de l’activation de gènes impliqués dans la réponse immunitaire (phagocytose).
  • dans la modulation de l’expression de gènes de structure codant pour les enzymes anti-oxydantes.

Toutefois, une production trop importante de ces espèces pro-oxydantes dans l’organisme va provoquer des dégâts cellulaires souvent irréversibles, tels que :

  • la cassure et la mutation de l’ADN,
  • l’inactivation des protéines et des enzymes,
  • l’oxydation de sucres
  • ou encore la peroxydation lipidique   au sein d’acides gras polyinsaturés.

 2.1 Effets des DROs sur l’ADN

Il existe 5 grands types d’altération de l’ADN :

  • Un brin ou les deux brins de l’ADN peuvent être cassés
  • Les bases pyrimidiques ou puriques peuvent être altérées
  • Une base peut être perdue, créant des sites sans base
  • Une base peut se lier à un acide aminé créant un pontage ADN-protéine
  • Des produits de la peroxydation peuvent être couplés à des bases de l’ADN

La cible principale des DROs est une des bases azotée de l’ADN, la guanine, qui est oxydé par un radical hydroxyle   (OH) pour donner la 8-hydroxyguanine, les 3 autres bases étant moins endommagées. Ceci est susceptible d’induire une erreur de transcription ou une mutation si la cellule se divise. La présence de 8-hydroxyguanine dans l’ADN conduit ainsi à la mutation d’une paire de base guanine-cytosine en thymine-adénine. Toutefois, il existe dans nos cellules un arsenal enzymatique performant qui a pour fonction de réparer ces erreurs. Il consiste en une enzyme clé qui va couper la base modifiée et en des enzymes de réparation qui vont réinsérer une base guanine intacte.

Des cassures de l’ADN sont également observées mais avec une probabilité deux à trois fois moindre. La déficience dans une enzyme intervenant dans la réparation ou la suppression des cassures doubles brins, la Dna hélicase de type RecQ, est la cause de maladies génétiques telles que les maladies de Werner, de Bloom, ou de Rothmund-Thomson, qui se traduisent par vieillissement prématuré de l’organisme.

L’ADN mitochondrial est également la cible des DROs puisqu’il se situe près de la chaine respiratoire mitochondriale, une source majeure de ces composés, lors de la phosphorylation oxidative. Il a été démontré qu’avec l’âge, la production d’énergie par les mitochondrie diminue est que le nombre de mutations somatiques de l’ADN mitochondrial augmente. De plus, les remaniements mitochondriaux se multiplient dans de nombreux tissus, notamment dans la peau. Les substitutions de bases s’accumuleraient également. Avant l’âge de 40 ans, les mutations sont rarement décelables mais elles apparaissent rapidement par la suite en raison d’une amplification sélective des ADN mitochondriaux mutés. (#Koziel et al, 2011)

 2.2 Effets des DROs sur les protéines

Les radicaux libres sont des molécules très réactives qui en interagissant avec les protéines, modifient leur structure et leur fonction. Les protéines ainsi modifiées par l’action des radicaux libres, sont moins stables et moins fonctionnelles, elles s’agrègent entre elles et sont éliminées par la cellule.

Pour un fonctionnement normal de la cellule, une élimination régulière de ces molécules altérées par oxydation est assurée par des systèmes enzymatiques au premier rang desquels figure le protéasome  , complexe macromoléculaire réunissant un grand nombre d’activités de dégradation de protéines endommagées ; il est présent chez tous les eucaryotes et peut représenter jusqu’à 1% des protéines dans certains types de cellules. L’un des mécanismes d’élimination des protéines « anormales » consiste en leur marquage par l’ajout de molécules comme les ubiquitines qui permettra la reconnaissance de leur anormalité par la cellule et leur dégradation en acides aminés par le protéasome. Celui-ci est proche du site de synthèse des protéines, le réticulum endoplasmique. Les acides aminés seront ainsi recyclés en vue de la synthèse de nouvelles protéines ou seront métabolisés pour fournir de l’énergie à la cellule.

L’activité du protéasome peut diminuer au cours du vieillissement ou être à l’origine de certaines pathologies telles que l’albinisme  . Les albinos, ont en majorité une mutation sur la tyrosinase, l’enzyme clé de la synthèse de mélanine   et donc de la pigmentation   de la peau. Cette mutation favorise l’élimination de l’enzyme par le protéasome et donc génère l’absence de pigmentation des cheveux, des yeux et de la peau chez les albinos.

Récemment, un lien entre l’activité respiratoire de la mitochondrie et l’activité des protéasomes a été démontré dans des cellules de la peau humaine   en fonction de l’âge. Il a ainsi été démontré que l’activité des protéasomes diminue en fonction de l’âge, ce qui serait à l’origine d’une moins bonne élimination des déchets cellulaires et un mauvais fonctionnement de la machinerie cellulaire.

Pour compléter et voir de belles illustrations, on peut voir : #I. Petropoulos, 2011.

  2.3 DROs et oxydation des sucres

Lors du développement embryonnaire ou de la croissance, suite à leur synthèse les molécules de collagène ou d’élastine   vont établir des liaisons entre elles. La première étape de ce pontage est une désamination oxydative de résidus lysine ou hydroxylysine pour les collagènes ou uniquement lysine pour l’élastine catalysée par une lysyl-oxydase. C’est par le biais de ces pontages que les collagènes acquièrent leur fonction de résistance à l’étirement et l’élastine, celle d’élasticité et que ces deux types de molécules acquièrent leur résistance à la protéolyse.

Au cours du vieillissement, les fonctions aminées libres vont former d’autres liaisons intermoléculaires par réaction avec, par exemple, le glucose. Cette liaison de sucres réducteurs à des résidus lysine et arginine à l’extérieur de la cellule aboutit à la formation de produits d’Amadori. Par la suite, des oxydations vont produire des liaisons intermoléculaires supplémentaires, dénommées AGE (pour Advanced-Glycosylation End products), les plus connus étant la pentosidine et la n-carboxyméthyl-lysine qui s’accumulent avec le temps et de façon plus rapide en cas de diabète. D’autres réactions, (isomérisation, désamidation, racémisation, …) peuvent également induire d’autres changements. Toutes ces modifications vont perturber les interactions normales entres les macromolécules de la matrice extracellulaire   et entre celles-ci et les cellules. Ainsi, les AGE induisent une augmentation de la résistance à l’étirement pour les fibres de collagène et à une diminution de l’élasticité pour les fibres élastiques, ce qui à pour conséquence une rigidification du tissu dermique et une diminution de la souplesse cutanée

  2.4 DROs et peroxydation lipidique

La peroxydation des lipides est une réaction enchaine qui est un exemple d’oxydation très dangereux pour les cellules provoqué par les dérivés de l’oxygène, en particulier les radicaux hydroxyles (OH) ou peroxyles (ROO•- ) ; elle a des conséquences multiples en induisant une diminution de la fluidité des membranes plasmiques et une augmentation de la charge négative de surface, et en perturbant les membranes des organites cellulaires. On observe ainsi une inactivation des enzymes membranaires, une oxydation des groupements thiols, une augmentation de la perméabilité membranaire, un gonflement des mitochondries avec inhibition de la chaine respiratoire et la perte du cytochrome C.

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 3. Vieillissement intrinsèque et télomères  

Un autre processus à l’origine du vieillissement chronologique est lié aux télomères (#Gilchrest et al, 2009). Les télomères forment une coiffe protectrice à l’extrémité des chromosomes et ont pour rôle de stabiliser les chromosomes en les empêchant de fusionner entre eux. Ils sont constitués d’une courte séquence d’ADN, de 6 nucléotides (TTAGGG) répétées plusieurs centaines, voire plusieurs milliers de fois et associée à un complexe de protéines spécifiques. Les cellules subissent au fil de leurs divisions une érosion progressive de l’ADN des télomères (50 à 100 paires de base par mitose) sauf si une enzyme, la télomérase compense cette perte en reconstituant la séquence perdue. La télomérase est formée d’une sous-unité transcriptase inverse et d’un segment d’ARN (AUCCCA) qui sert de modèle à la duplication des séquences TTAGGG qui permettent à la télomérase de remplacer la portion d’ADN perdu et de préserver la longueur des télomères.

Dans l’organisme, la télomérase est fortement exprimée dans les cellules germinales (ovules et spermatozoïdes et leurs précurseurs), les cellules souches et les cellules cancéreuses qui sont en quelque sorte immortelles. Les cellules somatiques de tissus se régénérant (hématopoiêtique ou épidermique) expriment également la télomérase mais avec une activité basale plus faible. Par contre, les fibroblastes ne possédent pas de télomérase. La perte progressive des télomères dans ces cellules du derme induirait une perte progressive de leur potentiel prolifératif et de leur capacité à synthétiser les composants de la matrice extracellulaire dermique. La synthèse de protéases étant à l’inverse accrue, la matrice extracellulaire se trouve ainsi dégradée.

Il est ainsi bien admis maintenant que le raccourcissement des télomères joue un rôle universel majeur dans la sénescence des cellules humaines.

 4. Vieillissement intrinsèque et hormones

Le vieillissement chronologique de la peau est également dépendant des variations de l’activité hormonale, la plus connue étant celle des hormones sexuelles telles que les œstrogènes  , la testostérone, le dehydroepiandrosterone (DHEA) et son dérivé sulfaté (DHEAS)(#Verdier-Sévrain et al., 2006). Ainsi, les œstrogènes exercent une influence notable sur la physiologie cutanée. Chez l’animal, les œstrogènes stimulent la synthèse, la maturation et le renouvellement du collagène, augmentent la synthèse d’acide hyaluronique   et inhibent la croissance des follicules pileux . Chez l’homme, ils augmentent également le contenu en collagène, l’épaisseur de la peau, sa vascularisation, et son hydratation. Enfin, les œstrogènes réduisent la taille et la sécrétion des glandes sébacées. La ménopause chez la femme est associée à une diminution des œstrogènes et donc à de nombreux changements cutanés tels que l’amincissement de l’épiderme, la diminution de l’importance du collagène dermique, de l’hydratation de la peau et de son élasticité et surtout, à un défaut de cicatrisation.

On observe également une diminution d’autres hormones, telles que la mélatonine, le cortisol, l’insuline, la thyroxine et l’hormone de croissance. De plus les niveaux induits de certaines cytokines et chimiokines et de leurs récepteurs régressent également, ce qui induit des perturbations des fonctions de la peau. A l’inverse d’autres molécules voient leurs niveaux augmenter. C’est le cas du TGFbeta1 responsable de la sénescence fibroblastique.

 Bibliographie

Présentation du Dr Juliette Fontaine « vieillissement cutané » avec de belles illustrations cliniques

Présentation du Dr Isabelle Petropoulos « Stress oxydant et vieillissement : modifications oxydatives des protéines au cours du vieillissement » avec de belles illustrations sur le protéasome

T. Passeron, J.-P. Ortonne. Le vieillissement cutané et sa prévention Presse Med 2003 ;32:1474-82

Robert Barouki : Stress oxydant et vieillissement ; Médecine/Sciences n° 3, vol. 22, mars 2006

Kozieł R, Greussing R, Maier AB, Declercq L, Jansen-Dürr P. Functional interplay between mitochondrial and proteasome activity in skin aging. J Invest Dermatol. 2011 Mar ;131(3):594-603.

Gilchrest BA, Eller MS, Yaar M. Telomere-mediated effects on melanogenesis and skin aging. J Investig Dermatol Symp Proc. 2009 Aug ;14(1):25-31. Review. PubMed PMID : 19675549.

Verdier-Sévrain S, Bonté F, Gilchrest B. Biology of estrogens in skin : implications for skin aging. Exp Dermatol. 2006 Feb ;15(2):83-94. Review. PubMed PMID : 16433679.


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