Biologie de la peau

La cellule de Merkel

mardi 25 janvier 2011 par Michel Démarchez

Les cellules de Merkel   ont été décrites pour la première fois en 1875 par l’anatomiste allemand Friedrich Sigmund Merkel et se situent dans la couche basale de l’épiderme   et au niveau du bulge dans les follicules pileux. Les cellules de Merkel sont des mécanorécepteurs à adaptation lente de type I responsable de la sensation tactile fine qui détectent par leur microvillosités les déformations localisées, proches d’eux et qui libèrent des neuromédiateurs vers les fibres nerveuses. Chez l’adulte, le pourcentage de cellule de Merkel varie de 0,5 à 5% dans l’épiderme mais varie au cours de la vie et selon les régions du corps. Au sein de l’épiderme, les cellules de Merkel sont des acteurs-clés du système neuro-endocrino-immuno-cutané. Elles envoient des prolongements dendritiques entre les kératinocytes   et les cellules de Langerhans   et peuvent former des synapses avec des neurones sensoriels mais ne sont pas toujours associées à des nerfs. L’origine, épidermique ou neuronale, des cellules de Merkel a longtemps fait l’objet de controverses.

 1. Morphologie des cellules de Merkel  

Les cellules de Merkel ont été décrites pour la première fois en 1875 par l’anatomiste allemand Friedrich Sigmund Merkel qui, à la suite d’une fixation à l’osmium et d’un marquage à l’argent, identifia au niveau de la lame basale épidermique, des cellules plus claires que les kératinocytes  . Aucune différence significative ne distingue les cellules de Merkel des kératinocytes en lumière visible ou par coloration histologique classique. Par contre, en microscopie électronique, elles se distinguent des autres cellules épidermiques par une taille plus petite, un noyau plurilobé volumineux et pauvre en nucléoles, des desmosomes   particuliers de structure plus petite assurant l’adhésion avec les kératinocytes avoisinants, parfois des mélanosomes  , de fréquentes expansions villositaires de plusieurs micromètres de long, et la présence caractéristique, dans leur cytoplasme, de nombreux granules neurosécrétoires de 80 à 160 μm de diamètre, localisés face aux terminaisons de neurones situés dans le derme  .

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Cellule de Merkel observée au microscope électronique à transmission dans une peau humaine transplantée sur la souris nude, deux mois après la greffe (X 10000) ; 2) détail de la figure 1) (x20000) ; 3) Deux cellules de Merkel colorée par immunofluorescence indirecte dans un épiderme humain.
Noter la localisation préférentielle des granules neuro-secrétoires au pôle basal de la cellule, la présence de l’appareil de Golgi au pôle apical et l’existence de desmosomes avec le kératinocyte voisin.

Elles peuvent être détectées sur des coupes histologiques avec une coloration spécifique (uranaffine) et en immunohistologie avec des anticorps contre divers antigènes, tels que les kératines   18, 19, et 20, l’enolase neuro-spécifique, la chromagranine, (une protèine de 68 kDa des granules neurosecrétoires), la synaptophysine (une protéine de 38kDa associée aux vésicules synaptiques), la N-CAM (neural cell adhesion molecule ) et divers neuropeptides (protein gene product 9.5, met-enkephaline, calcitonin-gene related peptide, vasoactive intestinal polypeptide).

Chez l’adulte, le pourcentage de cellules de Merkel varie de 0,5 à 5% dans l’épiderme   mais varie au cours de la vie et selon les régions du corps. Ainsi, une peau exposée au soleil peut contenir deux fois plus de cellules de Merkel qu’une peau non exposée et la densité en cellule de Merkel au niveau des follicules pileux change au cours du cycle pilaire, avec un maximum lors du stade anagène et un minimum lors des phases catagène et télogène. Ces observations mettent en évidence la présence dans la peau d’un pool de cellules indifférenciées capables de redonner des cellules de Merkel au cours de la vie adulte, ce qui explique entre autre la régénération des cellules de Merkel au cours de la cicatrisation   d’une plaie cutanée. Les zones les plus riches en cellules de Merkel sont les zones tactiles les plus sensibles, les lèvres, la muqueuses orale, les zones érogènes où ces cellules sont regroupées en clusters ( jusqu’à 50 cellules) autour de terminaisons nerveuses amyéliniques. Dans les follicules pileux, les cellules de Merkel sont localisées dans le bulge, qui est un réservoir de cellules souches et sont rarement associées à des nerfs.

 2. L’origine des cellules de Merkel

L’origine, épidermique ou neuronale, des cellules de Merkel a longtemps fait l’objet de controverses.

L’hypothèse d’une origine neuronale est soutenue par la synthèse par les cellules de Merkel de neuropeptides, l’expression de molécules présynaptiques et de facteurs de transcription proneurales et la présence de synapses avec les nerfs périphériques. De plus, des études électrophysiologiques ont montré que les cellules de Merkel étaient des cellules excitables. Enfin des analyses histologiques utilisant des chimères caille/poulet et des études plus récentes de biologie moléculaire utilisant des animaux transgéniques ont également suggéré l’origine neurale des cellules de Merkel. Ainsi, Szeder et al.. ont utilisé des souris transgénique Wnt1-cre/R26R dans lesquelles les cellules neuronales sont marquées de façon permanente par la b-galactosidase et ont montré que dans ces souris les cellules de Merkel exprimaient le transgène beta-galactosidase et provenaient donc de la crête neurale.

A l’inverse, l’expression par les cellules de Merkel, des kératines d’épithélium simple, K8, K18, et K20, et de protéines desmosomales et l’apparition des cellules de Merkel au cours du développement avant l’arrivée des nerfs cutanés est en faveur d’une origine épidermique. Très récemment, des expériences de lignage cellulaire (#Van Keymeulen et al., 2009) ont démontré que, au cours du développement embryonnaire, les cellules de Merkel provenaient de précurseurs épidermiques et que chez l’adulte les cellules de Merkel avaient un turnover réduit et étaient remplacées non pas par la prolifération des cellules de Merkel différenciées mais à partir de cellules provenant des cellules souches épidermiques. En utilisant des souris transgéniques dans lesquelles l’inactivation d’un gène a lieu spécifiquement dans un tissu ciblé, il a également été montré que la délétion conditionelle du facteur de transcription Atoh1/Math1 dans l’épiderme embryonnaire aboutissait à l’absence de cellules de Merkel dans tout l’organisme, démontrant que l’expression de Atoh1 dans les précurseurs épidermiques était requise pour la différenciation des cellules de Merkel à partir des précurseurs épidermiques.

 3. Le rôle des cellules de Merkel

Au sein de l’épiderme, les cellules de Merkel (CM) sont des acteurs-clés du système neuro-endocrino-immuno-cutané. Elles envoient des prolongements dendritiques entre les kératinocytes et les cellules de Langerhans   et peuvent former des synapses avec des neurones sensoriels mais ne sont pas toujours associées à des nerfs. Les cellules de Merkel synthétisent un grand nombre de neuromédiateurs (substance P, vaso-active intestinal peptide (VIP  ), somatostatine, calcitonin-gene related peptide (CGRP  ), gastrin-releasing peptide (GRP), neuropeptide Y, peptide histidine-isoleucine (PHI), neurotensine, neurokinines A et B, bradykinine, acétylcholine, catécholamines, endorphines et enképhalines) concentrés dans des granules neurosécrétoires, et expriment également, les récepteurs correspondants à ces neuromédiateurs. Les cellules de Merkel joueraient donc un rôle central dans le SNEIC (système neuro-endocrino-immuno-cutané). Les cellules de Merkel sont étroitement associées à des neurones sensoriels de type A-beta et forment avec ceux-ci des complexes neurite-cellule de Merkel.

Les cellules de Merkel sont des mécanorécepteurs à adaptation lente de type I responsables de la sensation tactile fine, celle du pianiste ou du lecteur de braille, par exemple ; elles détectent par leur microvillosités les déformations localisées, proches d’elles et libèrent des neuromédiateurs vers les fibres nerveuses voisines. Récemment, #Maricich et al., 2009 ont utilisé des souris knockout conditionnelle Atoh1CKO pour démontrer que les cellules de Merkel jouent un rôle essentiel dans cette fonction. Atoh1 est un facteur de transcription exprimé par les cellules de Merkel de toutes les zones de la peau. L’allèle Hoxb1Cre qui est exprimé dans tout le derme et l’épiderme de la peau du corps mais pas dans ceux de la tête, a été utilisé pour supprimer Atoh1 (Atoh1flox) de la peau du corps et des pelottes plantaires de ces souris transgéniques. Les cellules de Merkel sont alors absentes dans ces zones. Des tests sur des préparations ex vivo à partir de ces souris démontrent une perte complète des réponses neurophysiologiques caractéristiques normalement transmises par les complexes neurite-cellule de Merkel. Ceci démontre que les cellules de Merkel sont nécessaires pour capter, notamment par leurs expansions villositaires, les déformations de l’épiderme et les traduire sous forme de signaux nerveux. Il n’est pas clair si les cellules de Merkel traduisent la stimulation mécanique en signal électrique et communique ensuite ce signal par liaison synaptique ou si elles libèrent des neuropeptides face aux neurones qui se chargent ensuite de la transduction du signal en fonction de son amplitude ou si la transduction du stimulus mécanique se fait aux deux sites (cellule de Merkel et terminaison nerveuse).

 Bibliographie

Pour revue, voir :

N. Boulais, L. Misery ; Les cellules de Merkel ; Kératin 2007 ; 12 : 4-8. [Link]

Stephen M. Maricich, Scott A. Wellnitz, Aislyn M. Nelson, Daine R. Lesniak, Gregory J. Gerling, Ellen A. Lumpkin, H. Y. Zoghbi : Merkel Cells Are Essential for Light-Touch Responses (2009). Science :Vol. 324. no. 5934, pp. 1580 - 1582.

A. Van Keymeulen, G. Mascre, K. K. Youseff, I. Harel, C. Michaux, N. De Geest, C. Szpalski, Y. Achouri, W. Bloch, B. A. Hassan, et al. (2009) ;Epidermal progenitors give rise to Merkel cells during embryonic development and adult homeostasis. J. Cell Biol. :187, 91-100. [Link]


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