La couleur de la peau humaine   normale s’étend du blanc au marron foncé presque noir avec parfois des tons rosés presque cuivrés. Elle résulte de la contribution d’un mélange de 4 pigments, l’hémoglobine oxygéné (rouge) des capillaires, l’hémoglobine réduite (bleu) des veinules du derme  , le caroténe alimentaire (jaune) et la mélanine   produite localement. Néanmoins, c’est principalement la quantité et le type de mélanine (eumélanines, phaeomélanines, trichochromes)produit par les mélanocytes   cutanés, dans l’épiderme   et dans les follicules pileux qui déterminent principalement les différences dans la couleur de la peau, des poils et des cheveux entre les individus.

La pigmentation   de la peau est un processus complexe qui, dans l’épiderme comme dans les follicules pileux, débute avec la synthèse de la mélanine dans les mélanosomes   au sein des mélanocytes, suivie par le transfert des mélanosomes au kératinocytes   environnants qui vont ultérieurements transporter le pigment et éventuellement le dégrader.

 1. Les mélanocytes

Le mélanocyte est une cellule dendritique de la peau possédant une activité dopa-oxydasique et produisant la mélanine. Dans la peau, les mélanocytes sont distribués régulièrement dans l’assise basale de l’épiderme et se localisent au niveau de l’infundibulum et au sommet des papilles dermiques dans les follicules pileux. Des mélanocytes dermiques ont également été décrits chez l’Homme mais dans des circonstances très particulières (tache mongolique, naevus de OtA).

Le nombre de mélanocytes par mm2 est de 2000 ou plus dans la peau exposée du visage et dans la peau du scrotum ou du prépuce et de 1000 à 1500 mélanocytes par mm2 sur le reste du corps des populations caucasiennes, négroîdes et mongoloîdes ; les différences raciales dans la pigmentation ne sont pas dues à des différences dans le nombre de mélanocytes.

Les mélanocytes épidermiques sont dispersés de façon régulière, parmi les kératinocytes basaux de l’épiderme selon un ratio de 1:10. Un mélanocyte distribue la mélanine qu’il produit à environ 36 kératinocytes avoisinants, constituant avec ceux-ci une unité fonctionnelle, appelée unité épidermique de mélanisation.

En microscopie électronique, les mélanocytes se caractérisent par un cytoplasme clair, ne contenant ni tonofilaments, ni desmosomes  , mais contenant de nombreux microfilaments et des organelles spécifiques, les mélanosomes à différents stades de maturation.

. 1)Un mélanocyte humain observé avec un microscope électronique à transmission dans une peau humaine deux mois après transplantation sur la souris nude (x 10000) ; 2) détail d’un autre mélanocyte montrant les mélanosomes (x20000).

Noter la présence des mélanosomes à différents stades de différenciation, l’absence de desmosomes avec les kératinocytes voisins, et la localisation du mélanocyte à la jonction dermo-épidermique avec interruption de la lamina densa à son niveau.

L’activité des mélanocytes épidermiques est continue alors que celle des mélanocytes des follicules pileux suit le rythme du cycle pilaire et a lieu uniquement pendant les phases anagène III à IV. Le turnover de la population des mélanocytes épidermiques est faible avec de rares mitoses alors que la population mélanocytaire du bulbe pileux est renouvelée à chaque cycle. Pendant les phases télogène et catagène du cycle pilaire certains mélanocytes bulbaires survivent et se dédifférencient en perdant leur activité DOPA-oxydase formant ainsi un réservoir bulbaire. Puis, au début de la phase télogène, ces mélanocytes vont proliférer, se différencier, et repeupler le bulbe pileux.

Quelle que soit leur localisation dans la peau, les mélanocytes ont une origine embryologique commune, la crête neurale. Les précurseurs des mélanocytes, les mélanoblastes, sont de grandes cellules rondes ou ovalaires qui se différencient en mélanocytes en devenant dendritique et en démontrant une activité DOPA oxydase. Cette différenciation a lieu chez l’homme entre la 8^e et la 14^e semaine de gestation. Les mélanocytes colonisent le derme et l’épiderme avant la différenciation des poils et, au stade initial de l’apparition des poils, se répartissent au hasard sans localisation privilégiée dans l’ébauche pilaire. Ce n’est qu’après le sixième mois de la vie intra-utérine, que les mélanocytes se localiseront dans l’infundibulum et au sommet de la papille dermique dans le bulbe pileux. Le nombre des mélanocytes dermiques diminue durant la gestation et ils ont virtuellement disparu à la naissance, alors que les mélanocytes épidermiques établis à la jonction dermo-épidermique   continuent de proliférer et commencent à produire des mélanosomes dans lesquels est synthétisée la mélanine.

 2. Les mélanosomes

Les mélanosomes sont des organites intracellulaires spécifiques des mélanocytes, synthétisant la mélanine, et ayant des caractères communs avec les lysosomes puisqu’ils contiennent comme ceux-ci des hydrolases acides et des marqueurs de la membrane lysosomale (LAMPs = lysosomal-associated membrane proteins). Ils appartiennent à une famille d’organites spécifiques d’un type cellulaire, appelés organites liés au lysosomes (LROs = Lysosome-Related Organelles) qui comprennent les granules lytiques des lymphocytes T cytotoxiques et des cellules naturelles tueuses,les granules denses des plaquettes, les granules basophiles et les granules azurophiles des neutrophiles et les corps de Weibel-Palade des cellules endothéliales. Le composant structural principal spécifique des mélanosomes est Pmel17/gp100/Silv .

Les mélanosomes résultent de la fusion entre des vésicules, contenant de la tyrosinase, de la dopachrome tautomérase (ou TRP2) et de la DHICA oxydase, dérivées de l’appareil de Golgi et des vésicules contenant les composants structurels des mélanosomes produites par le réticulum endoplasmique granulaire. Ces organites contiennent un matériel fibrillaire ou lamellaire présentant une périodicité caractéristique.

 2.1 Structure des mélanosomes

La structure des mélanosomes différe selon le type de mélanine qu’ils produisent, les eumélanosomes associés à la synthèse d’eumélanines et les phaemélanosomes associés à la synthèse de pheomélanines. Dans les mélanocytes cohabitent des eumélanosomes et des phéomélanosomes.

Quatre stades de différenciation sont classiquement décrits pour ces deux types de mélanosomes et sont déterminés en fonction de leur structure et de la quantité, la qualité et l’arrangement de la mélanine qu’ils produisent. Les stades I et II (parfois appelés prémélanosomes) correspondent à des organites non mélanisés. Les mélanosomes de stade I sont ronds, sans activité tyrosinase, sont localisés à la périphérie du noyau et ont un contenu dont la structure est encore assez mal définie. Les pheomélanosomes restent ronds, ont une matrice vesiculoglobulaire contiennent déjà de la mélanine alors que les eumélanosomes deviennent ovales avec une matrice filamenteuse et n’ont pas de mélanine. Les eumélanosomes de stade II se remplissent de structures fibrillaires ou lamellaires qui provoquent un allongement de sa structure. La production de ces fibres de la matrice interne et la maturation du stade I à II dépend de la présence d’une protéine de structure appelée Pmel17 (ou gp100/Silver). Juste après son transport au mélanosome de stade I, Pmel17 est clivée en plusieurs fragments qui forment la matrice fibrillaire de l’organite. Une autre protéine, Mart-1, aussi connue sous le nom de Melan-A, localisée dans les mélanosomes de stades I et/ou II participe à l’élaboration de la structure du mélanosome, puisqu’elle est nécessaire à l’expression, la stabilité et la maturation de Pmel17 et donc à l’étape critique de la formation du mélanosome de stade II.

Dans les mélanosomes de type III, la mélanine est déposée de façon uniforme. La synthèse et le dépôt de mélanines continuent jusqu’à ce que la structure interne ne soit plus visible, on parle alors de mélanosome de stade IV.

 2.2 Les enzymes de la pigmentation  

A l’intérieur des mélanosomes, au moins trois enzymes-clé : la tyrosinase, Tyrp1 (pour Tyrosinase-related protein 1), et Dct/Tyrp2 (pour DOPAchrome tautomérase/Tyrosinase-related protein 2) jouent un rôle majeur dans la production des mélanines.

La tyrosinase est l’enzyme clé de la mélanogenèse. Elle est synthétisée sous la forme d’un précurseur inactif qui est activée lorsque les mélanocytes sont stimulés par l’α-MSH via l’AMPc. La protéine agouti est un antagoniste de l’α-MSH. Elle empêche d’une part la fixation de l’α-MSH sur son récepteur et donc l’activation du récepteur et d’autre part elle stabilise la forme inactive du récepteur. De ce fait, la protéine agouti empêche l’initiation de la cascade de réactions aboutissant à l’activation de la tyrosinase. La tyrosinase catalyse les deux premières étapes avec l’hydroxylation de la tyrosine en 3,4-dihydroxyphenylalanine (DOPA) et l’oxydation de DOPA (intermédiaire non libre de la réaction catalytique) en DOPAquinone. Elle intervient également en aval pour l’oxydation du 5,6-dihydroxyindole (DHI) en indole-5,6-quinone.

L’isomérisation du DOPAchrome (indolene-2-carboxylic acid-5,6-quinone) en 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid (DHICA) est catalysée par la DOPAchrome tautomérase (Dct/Tyrp2 ) et l’oxydation du DHICA est réalisée par l’enzyme DHICA-oxydase (Tyrp1). De plus Tyrp et Dct/Tyrp2 stabilisent la tyrosinase. Tyrp1 est une enzyme critique pour le transfert de la tyrosinase au mélanosome et Tyrp2 semble jouer un rôle important dans les processus de détoxification à l’intérieur des mélanosomes.

 2.3 Transport et transfert des mélanosomes

Au cours de leur maturation, les mélanosomes migrent de la région périnucléaire où ils sont produits, vers l’extrémité des dendrites. Ce mouvement intracellulaire implique les microtubules, la dyneine et la kinesine , les filaments d’actine, Rab27a, la mélanophiline, la myosineVa et Slp2-a. Les dendrites sont constituées d’un coeur central de microtubules et d’un réseau périphérique d’actine subcorticale. Le réseau de microtubules permet le transport longue distance alors que l’actine sert au transport de proximité et au transfert des mélanosomes. La kinésine et la dynéine cytoplasmique sont impliquées dans le transport antérograde et rétrograde des mélanosomes sur de longues distances le long des microtubules. Les mélanosomes sont ensuite pris en charge par la MyosineVa pour leur mobilité dans le réseau d’actine.

Le mode de transfert des mélanosomes aux kératinocytes n’est pas vraiment connu. Plusieurs hypothèses ont été formulées : cytophagocytose, relargage dans l’espace extracellulaire puis ingestion, voie de communication directe entre mélanocyte et kératinocyte, ou injection directe, impliquant le récepteur (PAR)-2.

Les mélanocytes folliculaires synthétisent des mélanosomes qui en général sont plus gros que ceux des mélanocytes épidermiques. Dans les kératinocytes, les mélanosomes de grande taille se répartissent isolément tandis que les mélanosomes de petite taille se groupent en paquets. Dans les follicules pileux, quelle que soit la race considérée, les mélanosomes se répartissent isolément. Dans l’épiderme, les mélanosomes sont isolés ou groupés, dans une proportion dépendant du contexte racial. Les mélanosomes sont retrouvés sous forme isolée dans les peaux de type négroïde et sous forme de complexe dans les peaux de type caucasoïde.

 3. Les mélanines

Les mélanocytes humains produisent deux types chimiquement distincts de mélanines, l’eumélanine, un pigment de couleur brun-noir et, la pheomélanine, un pigment de couleur jaune-rouge.

L’eumélanine est un copolymère fortement hétérogène consistant d’unités de DHI (DiHydroIndole) et de DHICA (DiHydroxyIndole Carboxylic Acid.) sous forme réduite ou oxydée et la pheomélanine est principalement composée de dérivés benzothiazine contenant du soufre. Les mélanines sont synthétisées à partir de la tyrosine fournie de façon exogène par la circulation sanguine. Les tyrosines sont oxidées par la tyrosinase et métabolisée en DOPAs puis en DOPAquinones qui sont automatiquement oxydés en composés indole. Ces composés indole se lient entre eux pour former l’eumélanine.

Les étapes de la synthèse d’eumélanine.

La voie de la production de la phéomélanine fait intervenir des composés soufrés. Le soufre est présent dans la cellule soit sous la forme d’un acide aminé, la cystéine, soit sous la forme d’un tripeptide, le glutathion qui sous l’action d’une glutamyl-transpeptidase peut libérer une cystéine. La réaction spontanée de la cystéine avec les DOPAquinones aboutit à la formation des 5-S-cysteinyl DOPA qui polymérisent pour former la pheomélanines.

Les étapes de la synthèse de la phéomélanine

Le rôle majeur des mélanines est de protéger la peau contre les effets néfastes des rayons UV   et d’empécher ainsi le développement de cancers cutanés. De plus, eumélanine et phéomélanine jouent un rôle de détoxification important au sein des mélanocytes et des kératinocytes en raison de leur capacité à lier les cations, les anions et diverses substances chimiques.

 4. La pigmentation cutanée

Chez l’Homme, la couleur de la peau et des poils est principalement déterminée par le nombre, la taille, le type et le mode de répartition des mélanosomes. Il est particulièrement intéressant de noter que dans les conditions normales, les différences raciales de pigmentation de la peau chez l’Homme ne reposent pas sur des différences numériques de la population mélanocytaire épidermique. Pour une zone déterminée, le nombre de mélanocytes épidermiques est sensiblement identique chez le noir, le blanc ou l’asiatique. Les facteurs prépondérants dans le déterminisme de la couleur de la peau sont donc le type de pigment synthétisé et le niveau d’activité des mélanocytes.

Les principales étapes qui déterminent la pigmentation constitutive de la peau et qui sont les mêmes dans les peaux de différents groupes ethniques ou les différentes races, sont : la migration des mélanoblastes vers l’épiderme, leur survie et leur différenciation en mélanocytes, la densité des mélanocytes, l’expression et la fonction des constituants enzymatiques et structuraux des mélanosomes, la synthèse des différents types de mélanine (eu- et pheomélanine), le transport des mélanosomes aux dendrites du mélanocyte, le transfert des mélanosomes aux kératinocytes et finalement la distribution des mélanines et leur dégradation au niveau de la peau.

La pigmentation peut être modulée par un grand nombre de facteurs intrinséques ou extrinséques, tels que la région du corps, les différences de sexe, d’ethnies, les anomalies génétiques, l’âge, des réponses variables aux signaux hormonaux, des changements liés au cycle pilaire, le climat, les saisons, l’exposition aux UV, le contact avec des toxines, des polluants, des infections microbiennes.

Des facteurs intrinséques qui régulent la pigmentation peuvent provenir non seulement des kératinocytes et des fibroblastes   mais également des cellules endothèliales et des hormones véhiculées par l’apport sanguin, des cellules inflammatoires et du système nerveux.

Dans les keratinocytes, Foxn1   et p53 sont des facteurs de transcription qui régulent la pigmentation cutanée via le FGFbéta et des dérivés de POMC tels que la α-MSH et l’ACTH, respectivement. D’autres activateurs kératinocytaires de la mélanogénèse sont le SCF/steel factor (stem cell   factor ), l’HGF (hepatocyte growth factor ), le GM-CSF (granulocyte-macrophage   colony-stimulating factor), le NGF (nerve growth factor ), l’endorphine, l’endotheline-1 (ET-1), la prostaglandine (PG)E2/PGF2α et le LIF( leukemia inhibitory factor ).

Dickkopf 1   (DKK1) est un inhibiteur de la voie de signalisation Wnt qui est abondamment secrété dans le derme des plantes des pieds et des paumes des mains. DKK1 inhibe la prolifération et la fonction des mélanocytes en inhibant la voie de la mélanogénèse au niveau de la transcription des facteurs comme Mitf et de la production des protéines mélanogéniques. DKK1 affecte également le transfert de la mélanine des mélanocytes aux kératinocytes en supprimant l’expression de PAR-2.

Les cellules endothéliales sont des sources d’endothéline-1, de prostaglandines PGE2/PGF2, et d’oxyde nitrique (NO) qui active la pigmentation cutanée.

Les nerfs produisent différents stimulateurs des mélanocytes, tels que le NGF (Nerve Growth Factor) ou la CGRP   (calcitonin gene- related peptide).

Les estrogènes stimulent la pigmentation et les androgènes l’inhibent. Les produits de clivage de la pro-opiomelanocortin, alpha-MSH, ACTH, et endorphine sont des facteurs hormonaux qui stimulent la mélanogénèse.

Les prostaglandines, les thromboxanes, et les leucotriènes augmentent l’activité tyrosinase et sont responsables de l’hyperpigmentation post inflammatoire. Par contre, l’IL6 et le TNFalpha sont des inhibiteurs de la pigmentation cutanée. L’histamine  , le NO, le GM-CSF, et l’alpha-MSH sont d’autres facteurs produits au cours de l’inflammation   qui augmentent la mélanogénèse.

 5. La pigmentation induite par les UVs

L’irradiation UV est également bien connue pour augmenter la plupart des facteurs qui stimulent la mélanogénèse. Les UVs induisent une réponse immédiate et une réponse plus tardive. L’ action immédiate (quelques minutes) persiste plusieurs jours mais cette augmentation rapide de la pigmentation résulte seulement de l’oxydation de pigments préexistants et de la redistribution des mélanosomes sans augmentation de la mélanogenèse. La réponse tardive aux UVs correspond à une augmentation de la mélanogénèse qui résulte d’ une augmentation de l’expression de MITF, un régulateur majeur de la transcription de la pigmentation et de ces cibles en aval incluant Pmel17, MART-1, la tyrosinase, Tyrp1, Tyrp2 / Dct. De plus, les mélanocytes épidermiques et également les kératinocytes répondent à une exposition aux UVs en augmentant leurs productions en alpha-MSH et ACTH, qui, à leur tour, induisent une augmentation de l’expression de MC1R à la surface des mélanocytes et stimulent ainsi la mélanogénèse.

Les personnes à peau claire, avec une faible habilité à bronzer, ou présentant des tâches de rousseur avec ou sans cheveux roux, ont un risque double d’avoir un mélanome. Les polymorphismes du gène MC1R sont associés à ce risque. Le mélanome est rarement présent chez les personnes n’ayant pas la peau blanche, avec une incidence 10 à 20 fois moins élevée.

Phototypes, DEM et SPF

 6. La canitie  

La canitie (du latin : canities, « blancheur des cheveux », terme apparenté au mot chenu) est le blanchissement des poils et des cheveux qui survient au cours de l’existence, dont la forme universelle est le grisonnement puis le blanchissement de la chevelure.

La canitie consiste en l’apparition de poils ou de cheveux poussant entièrement blancs au sein d’un ensemble pileux coloré. La couleur grise que peut prendre l’ensemble est un effet d’optique dû au mélange et à la superposition de cheveux blancs dépigmentés et de cheveux pigmentés. Parfois, une seule fibre capillaire peut montrer une dilution progressive du pigment du noir au gris en passant par le blanc.

L’âge du grisonnement varie avec la race et l’origine ethnique. Cinquante pour cent de la population a environ 50% de cheveux gris à l’âge de 50 ans, connue sous le nom de règle 50-50-50. On dit que les cheveux grisonnent prématurément uniquement si le grisonnement apparaît avant l’âge de 20 ans chez les Blancs, avant 25 ans chez les Asiatiques], et avant 30 ans chez les Africains.

Les cheveux grisonnants se développent généralement initialement au niveau des tempes, puis se propagent vers la région frontale, le vertex et la région pariétale, affectant la région occipitale en dernier lieu.

Bien que le processus impliqué dans la canitie ait été étudié de manière approfondie, le mécanisme reste flou. L’opinion traditionnelle est que le vieillissement   des cheveux est dû à l’épuisement du potentiel pigmentaire des mélanocytes des bulbes pileux, ce dysfonctionnement des mélanocytes pouvant être attribué aux effets d’espèces réactives toxiques de l’oxygène sur les noyaux de mélanocytes et les mitochondries. Plus récemment il a été proposé que les cellules souches de mélanocytes du bulbe seraient impliquées, leur renouvellement devenant défectueux avec l’âge. Enfin, une étude antérieure suggérait que le vieillissement pouvait être principalement imputable à la croissance active des cheveux, celle-ci produisant un stress oxydatif   ou génotoxique dans le bulbe pileux. Et éventuellement entraînant une diminution des MSC dans les follicules pileux.

 Le vitiligo  

Le vitiligo est une maladie de la peau qui se manifeste par des plaques blanches achromiques, bien délimitées, sans relief et de localisation grossièrement symétrique. Celles-ci sont dues à une dépigmentation primaire, circonscrite ou généralisée de la peau et des muqueuses. Elles sont asymptomatiques, sans sensation de démangeaisons, brulures ou douleurs. (pour en savoir plus voir : Ly S, 2019)

Le vitiligo est relativement fréquent, touchant 0.5% à 2% de la population et concerne de façon équivalente les hommes et les femmes, les adultes comme les enfants. Il n’est pas contagieux. Il peut représenter un problème esthétique qui impacte de façon importante la vie des personnes atteintes.

Le vitiligo est dû à la disparition des mélanocytes au niveau des zones dépigmentées. C’est une maladie complexe dont les mécanismes moléculaires sont encore peu établis et de nombreuses hypothèses ont été avancées pour expliquer cet autodestruction des mélanocytes. Elle est associée à des facteurs génétiques. Le vitiligo pourrait également résulter d’une réponse auto-immune dirigée contre les mélanocytes. Enfin, une accumulation anormale au sein des mélanocytes des personnes atteintes de vitiligo pourrait provoquer une autodestruction des mélanocytes. Récemment, le rôle des cytokines et des voies de signalisation dans la pathogenèse du vitiligo est de plus en plus reconnu. (pour revue voir : Feng Y and Lu Y, 2022 ; Shahbazi et al, 2022)

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Ci-dessous une bibliographie de base sur les différents aspects de la pigmentation cutanée abordés dans cet article :

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