Biologie de la peau

Immunosuppression induite par les UVs

samedi 9 novembre 2013 par Michel Démarchez

Le rayonnement UV   perturbe le système immunitaire cutané et induit une diminution des défenses immunitaires réduisant la capacité de surveillance vis‐à‐vis des tumeurs ou des antigènes viraux ou étrangers (pour revues voir : (Norval, 2002 ; Schwarz, 2010 ; Ullrich et Byrne, 2012 ; Kripke, 2013)).

 I. Mode d’action des UV  

Les UV agissent à plusieurs niveaux de la réponse immunitaire  :

• En altérant le nombre, la morphologie et la fonction des cellules de Langerhans   : les cellules de Langerhans vont perdre leur dendricité ; l’expression de leurs marqueurs de surface (CD1, HLA-DR, ATPase) et des molécules d’adhésion (ICAM-1) ou de co-stimulation B7 est diminuée ; le nombre de granules de Birbeck est réduit ; sous l’effet des UVs, une partie des cellules de Langerhans vont migrer vers les ganglions périphériques en ayant perdu leur capacité de présentation d’antigène et de stimulation des clones de lymphocytes T de type Th1 mais en conservant leur potentiel de stimulation des clones de lymphocytes T de type Th2 ; des cellules de Langerhans vont entrer en apoptose. Les cellules de Langerhans altérées par les UV vont également activer des cellules NKT présentant des fonctions immunosuppressives (Moodycliffe et al, 2000).

• En induisant une photo-isomérisation de l’acide trans-urocanique en acide cis-urocanique qui présente une activité immunosuppressive (De Fabo et Noonan, 1983 ; Moodycliffe et al, 1992 ; Moodycliffe et al, 1996) ; l’acide cis-urocanique agirait en se liant au récepteur 5HT-2A de la sérotonine (Walterscheid et al, 2006) ; l’acide cis-urocanique activerait les terminaisons nerveuses cutanées qui en relargant des neuropeptides induiraient la dégranulation des mastocytes   dermiques (Hart et al 2002)

• En déclenchant la secrétion, par les kératinocytes  , de nombreux médiateurs solubles, en particulier l’IL-10, le TNF-alpha (Moodycliffe et Norval, 1994), la MSH (melanocyte stimulating hormone), la pro-opio-mélanocortine et le PGE2 qui ont des activités immunosuppressives

• En agissant sur l’ADN des cellules qui est le principal chromophore   des UV et en provoquant la production de dimères de pyrimidine qui induisent la sécrétion de cytokines immunosuppressives et inhibent les réactions d’hypersensibilité de contact  .

• En induisant la dégranulation des mastocytes dans le derme  , l’histamine   libéré exerçant un effet inhibiteur sur les réactions d’hypersensibilité de contact. Il y a une corrélation positive entre la densité des mastocytes dans une peau humaine   non exposée au soleil et le risque de développement d’un mélanome ou d’un carcinome basocellulaire   (pour une discussion détaillée sur ce sujet voir (Ullrich et Byrne, 2010).

• En induisant la migration, du derme vers l’épiderme  , de macrophages   CD11b+ qui vont également secréter de l’IL-10

• En provoquant la libération de monoxyde d’azote et de CGRP   (Calcitonin Gene-Related Peptide) par les fibres nerveuses épidermiques ; CGRP va inhiber la présentation antigénique par les cellules de Langerhans qui sont étroitement associés à ces fibres.

 II. UV et cancer  

Ce sont les travaux pionniers de Kripke et al. qui ont montré que le rayonnement UV par ses propriétés immunosuppressives diminue la capacité de surveillance vis‐à‐vis des tumeurs (pour revue voir Kripke, 2013). Ils montraient que les tumeurs induites chez la souris par de fortes doses d’UVB étaient extrêmement immunogènes puisqu’elles étaient rejetées après transplantation chez des souris syngéniques ; elles ne pouvaient être transplantées que chez des hôtes immunodéprimés (Kripke, 1974).

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Par la suite, la même équipe montrait que la croissance des tumeurs induites par les UV n’était possible qu’en raison d’une altération systémique de la réponse immunitaire de leur hôte (Kripke and Fisher, 1976 ; Fisher et Kripke, 1977).

 III. UV et hypersensibilité de contact

Les effets immunosuppressifs des UV furent également démontrés dans le modèle de l’hypersensibilité de contact chez la souris. Dans ce modèle, il apparut que rayonnement UV n’induit pas une immunosuppression générale mais inhibe des réactions immunitaires selon un processus spécifique d’un antigène.

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Ainsi l’application   d’un antigène sur une peau irradiée par les UV n’induit pas une sensibilisation à cet allergène mais, au contraire, provoque une tolérance à celui-ci. La souris ainsi traitée ne peut plus être sensibilisée contre cet allergène alors que la sensibilisation contre d’autres allergènes reste possible.

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Cette immunosuppression spécifique de l’antigène est médiée par des lymphocytes T régulateurs ayant des fonctions immunosuppressives (Maeda et al, 2008).

Selon la dose d’UV appliquée, l’immunosuppression sera locale (à faibles doses) ou systémique (à fortes doses).

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La tolérance systémique induite par de fortes doses d’UV peut être transmise par le transfert des splénocytes de la souris irradiée à une autre souris naive. L’implication de l’IL-10 dans l’immunosuppression systémique a été démontrée par l’utilisation d’anticorps anti IL-10 ou en utilisant des souris génétiquement déficientes pour le gène de l’IL-10.

 Bibliography

DeFabo E, Noonan F. Mechanism of immune suppression by ultraviolet radiation in vivo. I. Evidence for the existence of a unique photoreceptor in skin and its role in photoimmunology. J Exp Med. 1983 ;158:84–98.

Fisher MS, Kripke ML. Systemic alteration induced in mice by ultraviolet light irradiation and its relationship to ultraviolet carcinogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 1977

Hart PH, Townley SL, Grimbaldeston MA, Khalil Z, Finlay-Jones JJ. Mast cells  , neuropeptides, histamine, and prostaglandins in UV-induced systemic immunosuppression. Methods. 2002 ; 28:79–89.

Kripke, M.L. 1974. Antigenicity of murine skin tumors induced by ultraviolet light. J Natl Cancer Inst. 53:1333‐6.

Kripke, M.L., and M.S. Fisher. 1976. Immunologic responses of the autochthonous host against tumors induced by ultraviolet light. Adv Exp Med Biol. 66:445‐9.

Kripke ML. Reflections on the field of photoimmunology. J Invest Dermatol. 2013 Jan ;133(1):27-30.

Maeda A, Beissert S, Schwarz T, Schwarz A. Phenotypic and functional
characterization of ultraviolet radiation-induced regulatory T cells. J Immunol. 2008 Mar 1 ;180(5):3065-71.

Moodycliffe AM, Kimber I, Norval M. The effect of ultraviolet B irradiation and urocanic acid isomers on dendritic cell migration. Immunology. 1992 Nov ;77(3):394-9.

Moodycliffe AM, Kimber I, Norval M. Role of tumour necrosis factor-alpha in ultraviolet B light-induced dendritic cell migration and suppression of contact hypersensitivity. Immunology. 1994 Jan ;81(1):79-84.

Moodycliffe AM, Bucana CD, Kripke ML, Norval M, Ullrich SE. Differential
effects of a monoclonal antibody to cis-urocanic acid   on the suppression of delayed and contact hypersensitivity following ultraviolet irradiation. J Immunol. 1996 Oct 1 ;157(7):2891-9.

Moodycliffe AM, Nghiem D, Clydesdale G, Ullrich SE. Immune suppression and skin cancer development : regulation by NKT cells. Nat Immunol. 2000 ; 1:521–5.

Norval M. Immunosuppression induced by ultraviolet radiation : relevance to public health. Bull World Health Organ. 2002 ;80(11):906-7.

Schwarz T. The dark and the sunny sides of UVR-induced immunosuppression : Photoimmunology revisited. J Invest Dermatol. 2010 ;130:49–54.

Ullrich SE, Byrne SN. The immunologic revolution : photoimmunology. J Invest Dermatol. 2012 Mar ;132(3 Pt 2):896-905.

Walterscheid JP, Nghiem DX, Kazimi N, Nutt LK, McConkey DJ, Norval M, Ullrich SE. Cis-urocanic acid, a sunlight-induced immunosuppressive factor, activates immune suppression via the 5-HT2A receptor. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Nov 14 ;103(46):17420-5.


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