Le derme

Le derme   est une des trois couches constitutives de la peau comprise entre l’épiderme   et l’hypoderme  . C’est un tissu conjonctif qui est principalement composé d’une matrice extracellulaire   produite par des fibroblastes  , la principale population cellulaire dermique.

Le derme a une épaisseur moyenne de 1 à 2 mm ; il est plus épais au niveau de la paume des mains et de la plante des pieds (3 à 4 mm) et plus fin au niveau des paupières et du prépuce (0.6 mm).

Le derme est classiquement divisé en deux régions qui diffèrent par la composition et l’organisation de leur matrice extracellulaire respective :

-* le derme papillaire, le plus superficiel, qui se trouve sous l’épiderme et forme les papilles dermiques entre les crêtes épidermiques. C’est un tissu conjonctif lâche constitué de fines fibrilles de collagène   de type I et III, isolées et orientées le plus souvent perpendiculairement ou obliquement par rapport à la jonction dermo-épidermique  . Des fibres élastiques   oxytalanes également orientées perpendiculairement à l’épiderme forment des structures en forme de chandelles. Le plexus vasculaire sous les crêtes papillaires (rete subpapillare) délimite la limite inférieure du derme papillaire. Les capillaires qui s’étendent depuis le plexus sous-papillaire se projettent dans les papilles dermiques pour apporter les nutriments nécessaires à l’épiderme.

-* le derme réticulaire plus profond qui est un tissu conjonctif plus dense composée d’un entrecroisement de faisceaux de grosses fibres de collagène et de fibres élastiques présentant une orientation préférentiellement paralléle à la surface de la peau. Le derme réticulaire contient moins de collagène de type III que le derme papillaire.Un plexus vasculaire profond (rete cutaneum) et la transition entre un tissu fibreux et un tissu adipeux   marque la limite inférieure du derme réticulaire. Dans la peau humaine   adulte, le nombre de celules diminue et la taille des structures fibreuses augmentent progressivement depuis le derme papillaire jusqu’à l’hypoderme. La zone supérieure du derme réticulaire (également dénommé derme intermédiaire).présentent des fibres de collagène d’un diamètre moyen et des fibres élastiques d’élaunine.

Le derme héberge des vaisseaux lymphatiques ou sanguins, des nerfs et des terminaisons nerveuses spécialisée qui comprennent les récepteurs nerveux sensitifs de Merkel et les corpuscules de Meissner   (pour le toucher  ), les corpuscules de Pacini   (pour la pression), et les corpuscules de Ruffini   (récepteurs mécaniques). Le derme abrite également les annexes épidermiques incluant les glandes sudorales eccrines et apocrines, les follicules pilo-sébacés (sauf au niveau de la paume des mains et de la plante des pieds). Le derme contient également des cellules du système immunitaire : les cellules dendritiques dermiques  , des macrophages   et des mastocytes  .

 1. Les cellules résidentes du derme

Les cellules dermiques qui sont plus abondantes dans le derme papillaire que dans le derme réticulaire, forment deux populations : une population comprenant les fibroblastes et fibrocytes   qui en produisant la matrice extracellulaire fournissent la structure de base du derme, et une population de cellules mobiles d’origine hématopoiétique, les cellules dendritiques dermiques, les mastocytes et macrophages qui sont les représentants du système immunitaire au sein du derme.

 1.1 Les fibroblastes ou fibrocytes

Classiquement, le terme de fibroblaste désigne la cellule jeune qui se divise et celui de fibrocyte désigne la cellule « génératrice de fibres ». Toutefois, de nombreux auteurs, en particulier les auteurs anglo-saxons, utilisent le terme de fibroblaste pour désigner une cellule présentant une forte activité synthétique et réservent celui de fibrocyte pour une cellule d’activité réduite avec un appareil de golgi et un ergastoplasme peu développés et qui sont souvent enfermées dans une guangue compacte de fibres de collagène. Pour d’autres experts, les fibrocytes désignent des cellules mésenchymateuses issues de précurseurs monocytiques, qui sont présentes dans les tissus lésés et qui ont les caractéristiques inflammatoires des macrophages et les propriétés de remodelage des fibroblastes.

Les fibroblastes sont d’origine mésenchymateuse et constituent la catégorie cellulaire la plus nombreuse dans le derme normal. Ils sont plus nombreux et métaboliquement plus actifs dans le derme papillaire que dans le derme réticulaire.

Les fibroblastes sont habituellement identifiés sur la base de caractères non spécifiques par leur forme (fusiforme ou étoilée avec des prolongements très fins venant au contact d’autres cellules sans fusionner avec elles), la présence de filaments intermédiaires de vimentine, la synthèse de collagènes interstitielles et de fibronectine. A ce jour, aucun marqueur spécifique et fiable n’a été trouvé pour discriminer les fibroblastes. Les principales approches proposées jusqu’à présent pour identifier les fibroblastes in vivo ont été faites sur la base d’activité particulière d’enzymes, de la production spécifique de certains composants de la matrice extracellulaire comme les protéoglycannes ou sur la détermination d’un facteur de forme nucléaire par analyse d’image.

En absence de critères spécifiques permettant de bien les différencier, les fibroblastes représentent donc une population cellulaire très hétérogène et il est actuellement impossible d’établir une classification. Ce qui semble évident est que les fibroblastes sont sensibles à leur environnement et aux messages qu’ils reçoivent de celui-ci. Par exemple, dans la peau humaine, les fibroblastes du derme au contact des kératinocytes   et des cellules endothéliales produisent du collagène de type IV au sein des membranes basales de la jonction dermo-épidermique et des vaisseaux sanguins ; en l’absence de ces interactions, à distance de ces deux types cellulaires, ils vont synthétiser les collagènes interstitiels et de l’élastine   pour former la matrice extracellulaire dermique. Il a également été montré que les fibroblastes du derme réticulaire ou du derme papillaire, ou ceux associés aux follicules pileux avaient des comportements différents en culture cellulaire. Ainsi, les fibroblastes papillaires se divisent plus rapidement que les fibroblastes réticulaires d’un même site. De plus, des fibroblastes réticulaires ensemencés dans une lattice de collagène de type I contractent plus rapidement cette lattice que les fibroblastes papillaires. Enfin, les fibroblastes réticulaires produisent plus de versicanne que les fibroblastes papillaires alors que ces derniers secrétent plus de décorine.

La fonction principale des fibroblastes est de produire ou de dégrader et donc d’organiser les composants de la matrice extracellulaire avec laquelle, ils interagissent par l’intermédiaire de récepteurs membranaires de type intégrine. Les fibroblastes ont une forte activité synthétique ; ils sécrètent du collagène, de l’élastine, de la fibrilline, les composants de la matrice extrafibrillaire  , des facteurs de croissance et des enzymes dont des collagénases et des inhibiteurs de protéases matricielles pour dégrader la matrice extracellulaire, la renouveler et la réorganiser. Un même fibroblaste est capable de secréter plus d’un type de collagène et de l’élastine simultanément.

Les fibroblastes coopérent avec les kératinocytes pour organiser la jonction dermo-épidermique. Les deux types cellulaires produisent du collagène de type IV un composant majeur de la lamina densa et du collagène de type VII, le composant principal des fibres d’ancrage. Les fibroblastes sont une source majeure de l’entactine/nidogène-1.

Ils interviennent également dans la régulation physiologique de la peau en secrétant un large panel de cytokines et jouent un rôle majeur dans les interactions dermo-épidermiques.

La matrice extrafibrillaire, anciennement dénommée substance fondamentale, contient des composants secrétés par les fibroblastes, entre autres, des glycosaminoglycannes, des protéoglycannes et de la fibronectine, qui permettent les interactions cellule-matrice, les mouvements cellulaires et le contrôle de l’environnement cellulaire en matière d’hydratation et d’équilibre ionique.

 1.2 Les cellules dermiques du système immunitaire

 1.2.1 Les macrophages

Les macrophages sont dérivés de la moelle osseuse. Ils se différencient en monocytes dans le sang, puis en macrophages dans le derme où ils perdent leur potentiel prolifératif. Ils ont la capacité de phagocyter les débris cellulaires et les pathogènes, de les digérer ou de les appréter et de présenter les antigénes apprétés aux lymphocytes et autres cellules immunitaires pour déclencher une réponse immunitaire spécifique. Les macrophages secrétent également une large gamme de facteurs impliqués dans la régulation des réponses immunitaires et le développement de l’inflammation   ; ils peuvent produire des enzymes hydrolytiques, des composants du système du complément  , et une large gamme de facteurs solubles tels que l’interleukine-1, certaines prostaglandines, de l’interféron, et des facteurs de croissance. Ils expriment à leur surface des récépteurs pour des lymphokines qui induisent leur activation.

 1.2.2 Les cellules dendritiques dermiques

Les cellules dendritiques dermiques (CDD) ont été caractérisées plus de 120 ans après la découverte des cellules de Langerhans   de l’épiderme. Initialement, les CDDs ont été identifiées en utilisant un anticorps polyclonal dirigé contre le facteur de coagulation   XIIIa et étaient supposées être une population cellulaire homogène. Les CDDs sont localisées dans le derme profond . Elles expriment la lectine de type C, CD 209 (DC-SIGN), et CD11b, ces deux marqueurs étant absents à la surface des cellules de Langerhans.
Les CDDs sont des cellules présentatrices d’antigène qui peuvent déclencher des réponses immunitaires et constituent donc une deuxième ligne de défense derrière les cellules de Langerhans. Les CDDs ont la capacité de capturer les antigènes, de se différencier en cellule présentatrice d’antigène et de migrer vers le ganglion lymphatique local pour présenter l’antigène apprêté aux cellules T et B. Ce processus est essentiel lors d’infection cutanée telle que l’herpes simplex, puisqu’il n’y a pas d’activation efficace des cellules T cytotoxiques si la migration des CDDs est bloquée.

 1.2.3 Les mastocytes

C’est Von Recklinhausen qui a décrit initialement le mastocyte en 1863 mais, quelques années plus tard, Paul Ehrlich décrivit plus en détail la morphologie de ces cellules métachromatiques et leur dégranulation et c’est également qui leur donna leur nom actuel. Pensant que les granules cytoplasmiques correspondaient à des produits de phagocytose et considérant les granules comme le reflet de la richesse nutritionnelle locale, il les baptisa « mastzellen » pour « cellules bien nourries » ; « mastzellen » est devenu « mast cell   » en Anglais et « mastocyte » en Français. Les mastocytes dérivent de la moelle osseuse et, dans la peau, sont absents de l’épiderme et sont présents dans le derme avec une densité de 7000 à 20000 par mm3. Ils sont préférentiellement localisés à proximité des vaisseaux sanguins, des corpuscules nerveux, et des annexes épidermiques (follicules pilo-sébacés et glandes sudorales.

En microscopie optique, le mastocyte est une cellule mononucléée de 8 à 20 µm de diamètre, avec une forme variable (ronde, ovalaire, polygonale, étoilée ou fusiforme), avec de nombreuses expansions cytoplasmiques ; son noyau est souvent central et relativement important (jusqu’à 50 % du volume de la cellule) avec un ou deux nucléoles. Son cytoplasme est basophile ou incolore rempli de très nombreuses granulations colorées en violet foncé par la coloration de May-Grunwald Giemsa. A la différence des autres cellules du tissu conjonctif (fibroblaste, par exemple), les organites comme les mitochondries, le réticulum endoplasmique et les ribosomes libres sont rares. Par contre, l’appareil de Golgi est bien développé car il est responsable de la synthèse et de l’organisation des granules mastocytaires. Ces granules (d’un diamètre de 0.2 à 0.6um) sont limités par une simple membrane périgranulaire et leur morphologie varie en fonction de leur degré de maturation et de l’espèce animale considérée (forme amorphe, granulaire, filamenteuse, lamellaire, ou paracristalline). Les mastocytes humains montrent des structures lamellaires concentriques et d’éventuelles configurations cristallines. La présence de ces granules et leur composition font du mastocyte un unité exocrine à part entière.

Le mastocyte a de nombreuses ressemblances structurales et fonctionnelles avec le granulocyte basophile qui dérive comme lui d’un même précurseur commun myéloide et posséde comme le mastocyte des granulations métachromasiques dans son cytoplasme. Toutefois, leur inter-relations sont mal comprises. Contrairement au mastocyte, les basophiles achèvent leur maturation dans la moëlle osseuse, puis circulent dans le sang pour finalement mourir dans les tissus. Le basophile perd son potentiel de prolifération, une fois sa maturation acquise. A l’inverse, le mastocyte peut proliférer et se différencier dans les tissus périphériques.

Les fonctions des mastocytes sont liées essentiellement aux propriétés de leurs granules. Ceux-ci sont composés de médiateurs préformés comme l’histamine  , l’héparine, des facteurs chimiotactiques, des protéases et des glycosaminoglycannes (héparine, sulfate de chondroitine). Suite à la libération de ces derniers, des médiateurs néoformés, essentiellement des métabolites de l’acide arachidonique et le PAF (pour Platelet Activating Factor) vont être sécrétés. Les premiers comme l’histamine, participent à la phase immédiate de la réaction, tandis que les facteurs néoformés permettent la mise en place d’une phase tardive et accentuent l’action des médiateurs préformès en recrutant les cellules de l’inflammation (éosinophiles, neutrophiles, monocytes, lymphocytes, et plaquettes sanguines  ). Les mastocytes libèrent également un ensemble de cytokines (GM-CSF, IL-3, IL-4, ...) qui vont amplifier ou moduler l’inflammation.

Les mastocytes expriment à leur surface le récepteur de haute affinité des IgE, et l’activation du mastocyte qui aboutit à sa dégranulation, peut être induite par l’aggrégation de ces récepteurs par des complexes IgE-allergènes. Indépendamment de cette dégranulation liée aux IgE, certains facteurs sécrétés par des lymphocytes T peuvent induire, en présence de l’antigène, une libération de médiateurs par le mastocyte. En particulier, un facteur nommé HRF (pour Histamine Releasing Factor) pourrait amplifier de façon non spécifique les réactions d’hypersensibilité de type I en induisant la libération d’histamine.

Les mastocytes sont impliqués dans de nombreuses dermatoses dont les plus connues sont : l’urticaire, l’allergie de contact, la dermatite atopique et le psoriasis.

 2. La matrice extracellulaire

La matrice extracellulaire est une structure complexe formée d’un réseau très organisé de fibres de collagène, de fibres élastiques et de fibres réticulaires  

 2.1 Les collagènes

Les collagènes fibrillaires sont, de loin, les protéines les plus abondantes dans la peau humaine, constituant plus de 90% de son poids sec. Le collagène de type I représente 60 à 80% des collagènes du derme et de l’hypoderme alors que le collagène de type III compte pour 15 à 25% et le collagène de type V pour 2 à 5%. Les collagènes fibrillaires de type I, III, et V s’auto-assemblent en fibres plus épaisses qui forment un réseau tridimensionnel dans toute l’épaisseur du derme. Ils donnent à la peau sa force de résilience et sont essentiels à son intégrité tissulaire. Le réseau de collagène est organisé et maintenu sous une tension mécanique dynamique fourni par les fibroblastes responsable de sa production.

Tous les collagènes fibrillaires sont caractérisés par la formation d’une triple hélice due à l’association de trois chaînes peptidiques. Chaque chaine polypeptidique est, à l’origine, synthétisée avec des acides aminés additionnels qui les rendent solubles. La triple hélice soluble dénommée pro-collagène est assemblée à l’intérieur du fibroblaste. Le pro-collagène est secrété par les fibroblastes et les peptides terminaux sont ensuite coupés par deux enzymes dans l’espace extracellulaire. L’excision de ces parties terminales produit du collagène qui s’assemble spontanément en grosses fibres qui sont enzymatiquement pontées.

Les fibres réticulaires sont composées de collagène de type III et sont observées après une coloration à l’argent, au niveau de la jonction dermo-épidermique et des lames basales des vaisseaux sanguins, des nerfs et des adipocytes.

 2.2 Les fibres élastiques

Les fibres élastiques, responsables des propriétés élastiques de la peau, peuvent être visualisées par des colorations histologiques (orcéine). Trois sortes de fibres, dénommées respectivement, fibres oxytalanes, fibres d’élaunine, et fibres élastiques matures proprement dites sont distinguées en fonction de leur contenu en microfibrilles faites de fibrilline-1   et en un composé amorphe additionnel, l’élastine. Les fibres oxytalanes, exclusivement constituées de microfibrilles, sont localisées dans le derme et forment de fines arborisations perpendiculaires à la jonction dermo-épidermique. Les fibres d’élaunine et les fibres élastiques matures contiennent respectivement soit peu ou beaucoup de substance amorphe. Les fibres d’élaunine sont organisées en un plexus sous-papillaire parallel à la jonction dermo-épidermique anastomosé avec les fibres oxytalanes et les fibres élastiques maturesplus épaisses du derme réticulaire.

C’est l’élastine qui confère aux fibres élastiques leur élasticité et leur résilience et permet à la peau de reprendre sa position d’origine quand elle est pincée ou étirée. La partie microfibrillaire de la fibre élastique est principalement composée de fibrillin-1. Les fibres élastiques sont structurées pour maintenir leur fonction élastique pour la durée de la vie. Toutefois, diverses enzymes (métalloprotéases matricielles, sérine protéases) ont la capacité de couper les molécules de la fibre élastique. Une perte de l’élasticité en raison de la dégradation des fibres élastiques est un facteur majeur contribuant aux changements dégénératifs dans la peau abimée par l’exposition solaire.

 3. La matrice extrafibrillaire

Au sein de la matrice extracellulaire formée par les fibres de collagène et les fibres élastiques, le derme contient la matrice extrafibrillaire, également dénommée substance fondamentale. Elle est extracellulaire et est composée d’un mélange complexe de protéoglycannes, de glycoprotéines, d’eau et d’acide hyaluronique  . Le sulfate de chondroitine, le sulfate de dermatane, le sulfate de keratane, et l’héparine sont les principaux glycosaminoglycanes qui, liés à des protéines forment les protéoglycanes de la peau, les plus répandus étant le versican   et le perlécane. Le versicane est produit par les fibroblastes, les cellules musculaires lisses, et les kératinocytes et est impliqué dans le maintien de la fermeté cutanée. Le perlécane se trouve dans les membranes basales. Les autres principales glycoprotéines sont les laminines, les matrilines, la vitronectine, les thrombospondines, la fibronectine, et les tenascines ; elles participent à l’adhésion et la migration des cellules et à la communication des cellules entre elles.